Impatto delle mutazioni genetiche sulla sindrome di Hunter

La sindrome di Hunter è una rara malattia ereditaria che compromette il funzionamento di tutti gli organi del corpo. Conosciuta ufficialmente come mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), questa condizione viene diagnosticata prevalentemente nei maschi. Storicamente, la medicina distingueva la sindrome di Hunter in forme severe e lievi. Attualmente, essa è considerata un continuum di sintomi, che possono variare significativamente in gravità e manifestazione. Alcuni pazienti presentano sintomi gravi, altri più miti, ma la maggior parte si colloca in una situazione intermedia.

Disturbi da mucopolisaccaridosi

La sindrome di Hunter è uno dei sette tipi di mucopolisaccaridosi, che sono disordini ereditari legati all’accumulo lisosomiale. Le persone affette da MPS accumulano nei tessuti cellulari una quantità anomala di specifici carboidrati complessi. Normalmente, i lisosomi agiscono come principali unità digestive nelle cellule, grazie agli enzimi che degradano nutrienti come carboidrati e grassi. Nei disturbi MPS, tuttavia, gli enzimi lisosomiali sono difettosi e non scompongono correttamente questi nutrienti, che quindi si accumulano in vari organi come lo scheletro, le articolazioni, il cervello, il midollo spinale, il fegato, il cuore e molti altri.

Glicosaminoglicani (GAG) e MPS II

La sindrome di Hunter è caratterizzata da una mutazione genetica che causa la carenza di iduronato solfatasi (IDS), un enzima cruciale per la degradazione dei glicosaminoglicani (GAG), grandi molecole di zucchero. La mancanza di questo enzima porta all’accumulo di GAG in vari tessuti e organi, aumentando le dimensioni dei lisosomi e determinando l’ingrossamento e la disfunzione degli organi e delle cellule. I ricercatori ipotizzano che i GAG possano interferire con le proteine lisosomiali e impedire il normale movimento delle molecole cellulari. Questa disfunzione cellulare progredisce provocando danni permanenti che compromettono lo sviluppo mentale, le capacità fisiche, la funzionalità degli organi e l’aspetto fisico.

Rischi genetici di sviluppare la sindrome di Hunter

La sindrome di Hunter colpisce quasi esclusivamente i maschi ed è legata al cromosoma X, il che significa che le madri portatrici del cromosoma difettoso possono trasmetterlo ai figli maschi. Questo è l’unico tipo di MPS con questo meccanismo di trasmissione. Le madri portatrici non mostrano sintomi, poiché hanno un altro cromosoma X sano che compensa la mutazione. Se una donna eredita il cromosoma difettoso, il suo cromosoma X normale può compensare la deficienza, prevenendo lo sviluppo dei sintomi, sebbene ella possa comunque essere portatrice della mutazione.

Quanto è rara la sindrome di Hunter?

Secondo le attuali ricerche, la MPS II colpisce 1 su 100.000-170.000 nati maschi, mentre per tutte le malattie da MPS la prevalenza è di 1 su 20.000. Le pubblicazioni mediche riportano pochissimi casi nelle donne. L’ampia variabilità e gravità dei sintomi seringono in errori diagnostici o sottodiagnosi della condizione, come indica l’Organizzazione Nazionale per i Disturbi Rari.

Segni iniziali della sindrome di Hunter

Nei bambini affetti dalla sindrome di Hunter, i segni sono inizialmente rari. L’accumulo di GAG provoca sintomi come raffreddori frequenti, naso che cola e infezioni già all’età di un anno, ma solitamente compaiono tra i due e i quattro anni. Altri segni fisici includono testa ingrossata, collo corto, naso largo con narici prominenti, labbra e lingua spesse e archi plantari insolitamente alti. La voce può diventare rauca, mentre ernie inguinali e addominali, distensione e protuberanza addominale, e anomalie cardiache sono comuni. La sindrome del tunnel carpale si sviluppa insieme alla rigidità articolare, che può portare alla perdita di funzionalità delle mani. Si verificano anche anomalie scheletriche e ritardi nella crescita.

Sintomi aggiuntivi

Dopo i quattro anni, si può sviluppare un accumulo di liquido nelle cavità cerebrali, noto come idrocefalo, spesso associato a mal di testa. La pelle può ispessirsi e comparire lesioni cutanee bianche su braccia o torace. I denti spesso appaiono distanziati e l’ingrossamento della lingua e delle gengive ispessite può compromettere la respirazione. Anche la cornea può diventare opaca, causando perdita parziale della vista, e la perdita di udito è comune. Nei bambini con sindrome di Hunter, l’iperattività è frequente, così come difficoltà di concentrazione e problemi di aggressività incontrollata.

Diagnosi

Una diagnosi precoce della sindrome di Hunter è cruciale per prevenire danni permanenti ai tessuti e agli organi. I medici solitamente escludono altre condizioni prima di indirizzare il bambino a uno specialista in disordini da accumulo lisosomiale. Un test delle urine determina i livelli di GAG, mentre altri esami misurano l’attività enzimatica nel sangue e nelle cellule della pelle. I risultati normali mostrano un’attività enzimatica standard in globuli bianchi, siero e cellule cutanee. Possono anche essere effettuati test genetici. Nei pazienti affetti da MPS II, i livelli sono significativamente ridotti o assenti. In alcuni casi, i sintomi sono così lievi che la condizione non viene identificata fino all’adolescenza.

MPS II attenuata

I bambini con MPS II attenuata presentano sintomi meno gravi che comunque influenzano la loro vita. Generalmente, queste forme meno severe permettono alla persona di raggiungere l’età adulta senza compromettere le funzioni mentali. Gli esperti ritengono che questi bambini traggano beneficio dall’istruzione tradizionale e dalle relazioni con altri coetanei affetti da MPS II, specialmente quando diventano adolescenti o adulti. Molti adulti con MPS II si sono sposati, hanno avuto figli, trovato soddisfazione lavorativa e vissuto fino ai 50 o 60 anni.

MPS II grave

I giovani afflitti da MPS II grave presentano serie difficoltà di attenzione e capacità mentali molto inferiori rispetto a quelle fisiche. Alcuni non imparano mai l’uso del gabinetto e restano con il pannolino per tutta la vita. Possono non rispondere alle misure disciplinari e avere frequenti crisi di aggressività. Mentre alcune restrizioni alimentari sono necessarie, la difficoltà nel masticare e deglutire impone che il cibo sia frullato o schiacciato. Le capacità mentali in declino possono causare comportamenti auto-stimolatori come dondolio, mordicchiamento delle dita o dei vestiti e frequenti sonnellini. La diminuzione dell’attività può ridurre la massa e la forza muscolare, con frequenti convulsioni e infezioni toraciche. Purtroppo, questi bambini raramente vivono oltre la metà del secondo decennio di vita.

Trattamento e ricerca

Non esiste una cura per la sindrome di Hunter, perciò la maggior parte dei trattamenti mira a migliorare la qualità di vita dei bambini e a rallentare la progressione della malattia. I medici possono trattare la carenza enzimatica alla base della malattia. Nel 2006, la FDA ha approvato una terapia enzimatica sostitutiva che ha migliorato la funzione polmonare, ridotto le dimensioni del fegato e diminuito i livelli di GAG nelle urine, tuttavia, non ha effetti sul declino neurocognitivo. La ricerca prosegue esplorando trapianti di cellule staminali, terapie geniche e sostituzione del cromosoma responsabile della produzione dell’enzima IDS, ma ulteriori studi sono necessari per confermare questi approcci.